回顾整个肝癌一线治疗十年发展史，大致可以分为二个阶段：单药TKI（索拉非尼，仑伐替尼）和PD-L1抑制剂与VEGFR单抗联合
索拉非尼(sorafenib)
索拉非尼于2007年11月获得美国FDA批准用于治疗不能切除的肝细胞癌。我国于2009年批准索拉非尼用于晚期肝癌的一线治疗。索拉非尼是“老牌劲旅”，遇弱不强，遇强不弱，占据1线标准治疗（SOC）的位置10年之久。
N Engl J Med 2008;359:378-90
凭借其关键临床研究（SHARP）获得批准，SHARP研究是一项国际多中心、随机双盲、phase III期临床试验，旨在评估索拉非尼对比安慰剂在晚期一线肝癌患者中的有效性和安全性。602名既往未接受全身治疗的晚期肝癌患者接受索拉非尼（剂量为400毫克，每天两次）或安慰剂治疗。主要研究终点为总生存（OS）和症状进展时间，次要研究终点为影像学进展时间和安全性。
SHARP研究结果显示索拉非尼组的中位总生存期为10.7个月，安慰剂组为7.9个月（索拉非尼组HR 为0.69；95% CI为0.55-0.87；P<0.001）。两组症状进展的中位时间无显著差异（分别为4.1个月和4.9个月，P=0.77）。索拉非尼组和安慰剂组的中位放射学进展时间分别为5.5个月和2.8个月（P<0.001）。索拉非尼组有7名患者（2%）和安慰剂组有2名患者（1%）出现部分缓解；没有患者出现完全缓解。索拉非尼组腹泻、体重减轻、手足皮肤反应和低磷血症发生率较高。研究结果2008年发表于NEJM。
仑伐替尼(lenvatinib)
仑伐替尼于2018年8月获得美国FDA批准用于不可手术切除的晚期肝癌一线治疗。中国于2018年9月批准仑伐替尼用于晚期肝癌的一线治疗，适应症为用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）。
图片来自FDA官网
凭借其关键phase III（REFLEC）临床研究结果和中国亚组分析结果获得批准。REFLECT研究是一项全球多中心、开放标签、随机、非劣效III期临床试验，在954例不可切除肝细胞癌患者中对比仑伐替尼和肝细胞癌标准治疗药物索拉非尼一线治疗肝细胞癌的有效性和安全性，非劣效性的临界值为1.08。入组患者以1:1的比例随机分配接受仑伐替尼（12mg或8mg[根据体重]，每日一次，n=478）或索拉非尼（400mg，每日2次，n=476）治疗，直至疾病进展或发生不可耐受毒性。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、TTP、ORR等。REFLECT研究中，中国（含大陆、台湾省、香港特区）患者共入组288例，入组人数居所有国家或区域的首位。且与全球研究的总人群相比，中国入组患者平均年龄较低，并纳入了较多合并乙型肝炎病毒（HBV）的患者（中国患者占83%，全球研究占53%）。
Lancet 2018; 391: 1163–73
研究结果提示，2013年3月1日至2015年7月30日，共招募1492名患者。954名符合条件的患者被随机分为仑伐替尼组（n=478）和索拉非尼组（n=476）。仑伐替尼的中位生存时间为13.6个月（95%CI12.1-14.9），不低于sorafenib（12.3个月，10.4-13.9；HR 0.92，95%CI 0.79-1.06），达到非劣效性标准。另外，次要研究终点显示仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% vs. 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.4个月vs. 3.7个月，HR 0.66，95%CI 0.57-0.77，P<0.0001）。最常见的任何级别的不良事件是高血压（201[42%]）、腹泻（184[39%]）、食欲下降（162[34%]）和体重下降（147[31%]）以及索拉非尼的掌跖红色感觉障碍（249[52%]）、腹泻（220[46%]）、高血压（144[30%]）和食欲下降（127[27%]）。研究结果发表于2018 Lancet。
在中国大陆、台湾、香港患者亚群中，针对中国患者的亚组分析结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比，在主要研究终点，即中位总生存(OS)方面达到非劣效性的统计标准， 且OS显著延长4.8个月（15.0个月vs.10.2个月，HR 0.73，95%CI 0.55-0.96，P=0.02620）。同时，在无进展生存时间（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）三个次要研究终点方面均有临床意义的显著改善。与全球总人群相比，仑伐替尼在中国大陆、台湾、香港患者亚群中具有更加显著的疗效。
阿替利珠单抗（atezolizumab）+贝伐珠单抗(Bevacizumab)
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗, 2020年5月29日FDA新增了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗两药联合用于治疗不可手术切除或转移性没有接受过系统治疗的晚期肝癌。
来自FDA官方
凭借其关键临床研究IMbrave150的数据获得批准，该研究是一项全球多中心、开放标签的phase III临床研究，入组无法进行手术切除，需要一线治疗的晚期肝细胞癌患者，旨在评估与一线标准治疗索拉非尼比较，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的有效性和安全性。主要研究终点是意向治疗人群的OS和PFS。
N Engl J Med 2020; 382:1894-1905
研究结果显示与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的OS，HR0.58，95%CI，0.42-0.79；P＜0.001，12个月时的总生存率分别为67.2%（95%CI，61.3～73.1）和54.6%（95%CI，45.2～64.0）。PFS6.8个月vs.4.3个月，HR 0.59，95%CI，0.47-0.76，P<0.001。接受了至少1次阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的329例患者中的56.5%和接受了至少1次索拉非尼治疗的156例患者中的55.1%发生了3级或4级不良事件。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组15.2%的患者发生了3级或4级高血压。其他高级别毒性作用罕见。
三种选择，1线如何选择
临床选择原则疗效，安全性，使用便利性、价格和售后服务。
在2019年ESMO大会上，有学者总结了索拉非尼在1线晚期肝癌研究中PFS和OS表现，可以作为临床研究设计的基线，也可以作为临床治疗选择的重要参考，结合安全性、价格和便利性等做出临床决策。
在13项研究中的表现，索拉非尼的PFS大约4个月左右，OS大约为10个月左右。另外一个标准是看OS和PFS的HR，粗浅的标准供参考，
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HR>0.8：部分能够做出P值统计学差异，有统计学意义，但是无临床意义。
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HR>0.7：能做出P值统计学差异，有统计学意义，有比较好的临床意义。
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HR>0.6：能做出P值统计学差异，有统计学意义，有好的临床意义。
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HR>0.5：能做出P值统计学差异，有统计学意义，有很好的临床意义。
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HR<0.5：肯定能做出P值统计学差异，非常好的临床意义。
参考文献：
1.Llovet JM1, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-90.
2. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet2018;391:1163-73.
3. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. atezolizumab plus Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med2020;382:1894-905.
4. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs
